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    • 专利摘要:
    Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Osteoporose bereitgestellt. Die Zusammensetzung wird aus einer Mischung extrahiert, welche Semen cuscutae oder Fructus cnidii und Semen cuscutae umfasst, und anschließend gereinigt, um eine große Menge der Wirkstoffe wie Cumarine und Flavonoide zu erhalten. Die ausschließlich aus Semen cuscutae hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung ist ebenfalls wirksam. Die genannte pharmazeutische Zusammensetzung kann ebenfalls mit Calcium und/oder Vitamin D¶3¶ verwendet werden.
    公开号:DE102004014005A1
    申请号:DE102004014005
    申请日:2004-03-23
    公开日:2004-11-18
    发明作者:Yu-Ling Mao；Hsiang Wang
    申请人:NULIV BIOMEDICINE Inc；
    IPC主号:A61K31-593
    专利说明:
    [0001] Dievorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzungzur Prophylaxe und Behandlung von Osteoporose und das Verfahrenzur Herstellung derselben; insbesondere betrifft die Erfindung eineZusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Osteoporose inBezug auf ältereMenschen oder Frauen im Klimakterium und ein Verfahren zur Herstellungderselben.
    [0002] Osteoporoseist eine systemische Erkrankung, die einen Verlust von Knochengewebeverursacht, die Mikrostruktur des Knochens verändert, die Belastbarkeit verringertund das Risiko von Knochenfrakturen erhöht. Senioren und Frauen imKlimakterium sind häufigervon Osteoporose betroffen. Primärsyndromesind systematische Schmerzen oder Schmerzen in den Lenden oder Beinen.Beim Fortschreiten der Krankheit kann es zu einer Deformierung undFraktur der Wirbelsäulebei leichter äußerer Krafteinwirkungkommen. Eine Deformierung des Brustkorbs kann außerdem die Lungenkapazität verringernund die Herz-Lungen-Funktionen beeinträchtigen.
    [0003] DaSenioren durch verbesserte Lebensstandards und Langlebigkeit einenimmer größeren Teilder Bevölkerungausmachen, sind Prophylaxe und Behandlung von Osteoporose zu einemwichtigen und anhaltenden Thema geworden. Der Bedarf an einer sicheren,wirksamen und geeigneten modernen Zubereitungsform (hergeleitetaus der traditionellen chinesischen Medizin) zur Prophylaxe oderBehandlung von Osteoporose kann die Lebensqualität von älteren Menschen und Frauenim Klimakterium verbessern.
    [0004] ImHinblick auf den Stand der Technik können Osteoporose-Behandlungen dreiHaupttypen zugeordnet werden. Der erste Typus inhibiert die Expressionvon Osteoklasten. Die medikamentöseBehandlung mit Ingredienzien wie Östrogen, Calcitonin, Bisphosphaten,Ipriflavon und Calcium fallen in die erste Kategorie. Der zweiteTypus fördertdie Bildung von Osteoblasten durch Wirkstoffe wie aktives VitaminD, Fluorid, synthetische Steroide und Parathyrin (PTH). Beide Behandlungstypenwirken einem weiteren Knochenschwund entgegen und erhöhen dieKnochenmasse. Aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen, Langzeitkomplikationen,hoher Kosten oder umstrittener Wirksamkeit sind diese beiden Behandlungstypenjedoch keine ideale Medikation bei Osteoporose.
    [0005] Derdritte Typus basiert auf der Theorie der traditionellen chinesischenMedizin. Der Theorie der traditionellen chinesischen Heilkunde zufolgeist Osteoporose eng verbunden mit dem so genannten abstrakten Zustandder „Nierenfehlfunktion". Die Hauptsymptomebestehen in Knochenschmerzen, Brust- und Rückenschmerzen und Schwäche in denLenden und Beinen, welche zufälligmit denen der Osteoporose übereinstimmen.Es wird darauf hingewiesen, dass die traditionelle chinesische MedizinOsteoporose durch systematische Regulierung der Körperfunktionenin vielfacher Art und Weise vorbeugt und behandelt.
    [0006] Diemoderne medizinische Wissenschaft hat außerdem herausgefunden, dassin der traditionellen chinesischen Medizin der Östrogenspiegel mit dem Yin-Yang-Gleichgewichtder „Niere" im Zusammenhangsteht. Die nierenstärkendeTherapie kann das Immunsystem stärken,die Funktionen der Hypophyse, des Zielorgans, wiederherstellen,die Ansammlung von Knochencalcium fördern, die Expression von Osteoklastenhemmen und die Bildung von Osteoblasten fördern. Folglich kann dadurchnicht nur das Fortschreiten von Osteoporose verlangsamt, sondernmöglicherweiseauch der Vorgang umgekehrt werden.
    [0007] DieKräutermedizinFructus Cnidii ist die getrocknete reife Frucht von Cnidium monnieri(L.) Cuss, einer Heilpflanze des Fruchttyps. Die Wirkstoffe sindOsthol und Imperatorin aus der Gruppe der Cumarine. Der traditionellenchinesischen Medizin zufolge liegt die Wirkung von Fructus cnidiiin einer Stärkungder Nieren, einer Förderungder sexuellen Potenz und der Präventionvon Osteoporose bei Frauen in den Wechseljahren. Forschungen habenergeben, dass Fructus cnidii und alle Cumarine in der Prophylaxevon durch Ovariektomie oder Steroide induzierter Osteoporose beiRatten wirksam sind. Einer der Hauptwirkstoffe, Osthol, kann die Veränderungdes Knochengewebes bei Frauen im Klimakterium wieder ausgleichen,Knochenschwund vorbeugen und die normale Knochenmasse erhalten,indem die Expression von Osteoklasten gehemmt und die Bildung vonOsteoblasten gefördertwird.
    [0008] Inletzter Zeit wurden viele Artikel zur klinischen Verwendung vonFructus cnidii-Verbindungen veröffentlicht,jedoch hauptsächlichzur Behandlung von gynäkologischenund dermatologischen Erkrankungen. Im Folgenden werden außerdem einigemedizinische Präparatein Bezug auf Knochen im Zusammenhang mit Semen cuscutae beschrieben: Inder chinesischen Patentanmeldung Nr. 95109546.3 wurde eine Medizinzur Behandlung von Knochenhyperplasie beschrieben, welche hergestelltwurde aus dem verarbeiteten Pulver von Radix Angelicae Sinensis, RhizomeLiguistici, Radix Paeoniae Alba, Radix Rehmanniae Praeparata, CortexEucommiae, Radix Dipsaci, Cortex Acanthopanacis Radicis, RhizomeDrynariae, Ramulus Cinnamomi, Radix Notoginseng, Radix Astragaliseu Hedysari, Fructus Psoraleae, Semen Cuscutae, Radix CodonopsisPilosulae, Fructus Chaenomelis, Artemisiae Anomalac Herba, Pyritum,Fructus Crataegi, Eupolyphaga sinensis Walker, Leoparden- oder Hundeknochenund Dendrobium parishii.
    [0009] Inder chinesischen Patentanmeldung Nr. 96116013.6 wurde eine Medizinzur Behandlung von Knochenhyperplasie beschrieben, welche hergestelltwurde aus Radix Rehmanniae, Cortex Lycii Radicis, Semen Cuscutae,Ramulus Wallichii seu puberulli, Radix Polygalae, Achyranthes bidentata,Gentiana crassicaulis, Caulis Spatholobi, Rhizoma Cyperi, RadixGlycyrrhizae, Rhizoma Dioscoreae und Semen Coicis.
    [0010] Inder chinesischen Patentanmeldung Nr. 96120912.7 wurde eine Medizinzur Behandlung von Knochenhyperplasie beschrieben, welche RadixRehmanniae Praeparata, Fructus Psoraleae, Herba Epimedii, SemenCuscutae, Cortex Acanthopanacis Radicis, Herba Cistanches, MaleBombyx mori, Cortex Eucommiae (mit Salz verarbeitet), Cibotium barometz,Fructus Schisandrae, Caulis Spatholobi, Radix Achyranthis Bidentae,Flos Carthami, Hundeknochenpulver, Skorpion, Radix Angelicae Sinensis,Radix Paeoniae Alba, Radix Glycyrrhizae, Panax Ginseng, FructusZiziphi Jujibae, Poria, Herba Cynomorii, Radix Notoginseng enthält und diePulvermischung wird außerdemdurch Zugabe einer entsprechenden Menge von sorgfältig pulverisiertem Olibanumund Myrrha... etc. hergestellt.
    [0011] Inder chinesischen Patentanmeldung Nr. 98120495.3 wurde eine Zusammensetzungder traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung von Knochenhyperplasiebeschrieben, welche Radix Astragali seu Hedysari, Radix Rehmanniae,Radix Codonopsis Pilosulae, Radix Salviae Miltiorrhizae, Semen Cuscutae, FructusLigustri Lucidi, Radix Angelicae Sinensis, Rhizoma Sparaganii, RadixPaeoniae Rubra, Ramulus Mo ri, Radix Clematidis, Caulis Spatholobi,Herba Epimedii, Rhizoma seu Radix Notopterygii, Radix Dipsaci, Radix Puerariae,Radix Achyranthis Bidentatae, Cortex Eucommiae, Olibanum, Myrrha,Radix Aconiti Praeparata, Cortex Cinnamomi, Radix Ledebouriellae,Radix Glycyrrhizae, Caulis Piperis Futokadsurae, Scrophularia ningpoensis,Radix Rehmanniae Praeparata, Artemisia capillaries, Fructus ZiziphiJujibae, Peng-goling enthält.
    [0012] Inder chinesischen Patentanmeldung Nr. 97112860.X wurde ein Gesundheitsproduktzur Prophylaxe/Behandlung von Osteoporose beschrieben, welches ausKnochenpulver, Radix Rehmanniae Praeparata, Rhizoma Dioscoreae,Fructus Corni, Fructus Lycii, Semen Cuscutae, Radix Angelicae Sinensis,Rhizome Alismatis, Poria, Pericarpium Citri reticulatae, Radix CodonopsisPilosulae, Radix Astragali seu Hedysari, Citrus aurantium, FructusMeliae Toosenddan, Radix Aucklandiae hergestellt wird.
    [0013] Inder chinesischen Patentanmeldung Nr. 00124955.X wurde eine Zubereitungder chinesischen traditionellen Medizin zur Behandlung von Femurkopfnekrosebeschrieben, welche aus Zubereitung I: Flos Carthami, Colla CoriiAsini, Radix Rehmanniae Praeparata, Semen Persicae, Olibanum, SquamaMantitis, Radix Notoginseng, Herba Asari, Strychnos nuxvomica L.,Radix Angelicae Sinensis, Semen Cuscutae, Radix Salviae Militiorrhizae,Achyranthes aspera, Radix Paeoniae Alba, Radix Astragali seu Hedysari,Radix Dipsaci, Fructus Chaenomelis, Lumbricus, Skorpion, totem Wurm,Caulis Sinomenii, Chilopod, Dendrobium parishii; und ZubereitungII: zermahlener Käfer... usw.; und einem Medikament zur äußeren Anwendung: Holzkohle, Phellodendronchinense, Pinellia ternata, Avicennia germinans, Kopf eines schwarzenHuhns, Beine und Klauen eines schwarzen Huhns und weißem Zuckerbesteht.
    [0014] Inder chinesischen Patentanmeldung Nr. 02120834.4 wurde ein traditionelleschinesisches orales Heilmittel zur Behandlung von orthopädischenKrankheiten beschrieben, welches aus Schildkrötenknochen, Rhizome Drynariae,dem Geweih von Cervus nippon Temminck, Radix Rehmanniae Praeparata,Radix Notoginseng, Cortex Eucommiae, Lycium barbarum, Semen Cuscutae,zermahlenem Käfer,Myrrha, Duftstoff, Radix Dipsaci, Daemonorpsdraco Blume, Talinumtriangulare, Cornus officinalis bestand.
    [0015] Inder chinesischen Patentanmeldung Nr. 02119186.7 wurde eine Medizinzur Prophylaxe und Behandlung von Knochenfrakturen und Osteoporosebeschrieben, welche hergestellt wurde aus Veronica anagallis-aquatica,Duftstoff, Oryza sativa, Olibanum, Atractylodes macrocephala Koidzund Semen Cuscutae.
    [0016] Derorale akute LD50-Wert der gesamten Cumarinein Fructus cnidii liegt bei 2,44 ± 0,05 g/kg (siehe ChineseHerbal Medicine, herausgeben von State Administration of TraditionalChinese Medicine, PROC, Mai 1999). Die potentielle Toxizität von Fructuscnidii macht eine genaue Dosierung unabdingbar.
    [0017] Außerdem sinddie Anwendungen im Stand der Technik durch mehrere Faktoren eingeschränkt. (1) DieZubereitungen liegen üblicherweisein flüssigerForm vor und ermöglichenkeine einfache Verabreichung. (2) Die komplexe Mischung von Zutatenerschwert eine Standardisierung der Zubereitungen. (3) Es stehtkein modernes Verabreichungsverfahren zur Verfügung.
    [0018] Angesichtsder Nebenwirkungen, Komplikationen, des hohen Preises und der umständlichenVerabreichung nach dem Stand der Technik besteht ein hoher Bedarffür einProdukt, wel ches minimale Toxizität aufweist, deutliche Wirkungzeigt und leicht zu verabreichen ist.
    [0019] EinAspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzungzur Prophylaxe oder Behandlung von Osteoporose und ein Herstellungsverfahrenbereit. Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält traditionelle chinesischeHeilkräuter,d.h. eine gemischte Zusammensetzung von gemischtem Extrakt von Semencuscutae und Fructus cnidii, sowie einen Zusatz/Zusätze wieeinen oder mehr pharmakologisch akzeptable Hilfsstoffe und/oderTrägerstoffund/oder Arzneiträger.Die Kombination kann die Toxizitätvon Fructus cnidii verringern, ohne die Wirksamkeit zu vermindern.
    [0020] Einanderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutischeZusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Osteoporose bereit,welche den Extrakt von Semen cuscutae und einen Zusatz/Zusätze enthält, sowiederen Herstellungsverfahren.
    [0021] Einweiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutischeZusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Osteoporose bereit.Neben Semen cuscutae oder Semen cuscutae und Fructus cnidii enthält die pharmazeutischeZusammensetzung außerdemeinen oder mehrere calciumhaltige Stoffe und/oder Vitamin D3, um die beanspruchte Wirksamkeit in derProphylaxe oder Behandlung von Osteoporose zu fördern.
    [0022] Einweiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahrenzur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Osteoporoseprophylaxeund -behandlung bereit, welches die folgenden Schritte umfasst: (a) Bereitstellen eines Materials, welchesSemen cuscutae oder Semen cuscutae und Fructus cnidii umfasst; (b) Zugeben von ausreichend Extraktionslösungsmittel zum Material, umeine Extraktionsmischung zu erhalten, welche anschließend erhitztgehalten wird; (c) Filtern der Extraktionsmischung nach Abkühlen derselben; (d) Trocknen und Pulverisieren der Extraktionsmischung, um einenExtrakt zu erhalten; (e) Auflösendes Extraktes in einem Lösungsmittelund Gießendes Extraktes in eine vorbereitete Säule mit porösem Harz; und (f) Eluieren durch Zugabe von Lösungen unterschiedlicher Ethanol-und Wasserkonzentrationen als Eluierungsmittel in die vorbereiteteSäule mitporösemHarz, um die pharmazeutische Zusammensetzung zu erhalten.
    [0023] Oderein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungzur Prophylaxe und Behandlung von Osteoporose, welches die folgendenSchritte umfasst: (a) Mischen einer erstenMenge Fructus cnidii mit einer zweiten Menge Semen cuscutae, umeine Mischung herzustellen; (b) Zugeben von ausreichend Ethanol einer Konzentration vonetwa 20 bis 80 % zu der Mischung und anschließendes Erhitzen derselben; (c) Filtrieren der Mischung nach Abkühlen der Mischung; (d) Trocknen und Pulverisieren der Mischung, um einen Extraktzu erhalten; (e) Auflösendes Extraktes in einem Lösungsmittelund Gießendes Extraktes in eine vorbereitete Säule mit porösem Harz; und (f) Eluieren, indem nacheinander Lösungen unterschiedlicher Ethanol-und Wasserkonzentrationen als Eluierungsmittel in die vorbereiteteSäule mitporösemHarz gegeben werden, um die pharmazeutische Zusammensetzung zu erhalten.
    [0024] Diepharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bestehtaus einer Mischung der beiden traditionellen chinesischen Kräuter Semencuscutae und Fructus cnidii. Nach dem Extrahieren und Reinigen ergibtdie Mischung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem hohenAnteil wirksamer Bestandteile, d.h. Cumarine und Flavonoide, welchegemeinhin als pflanzliche Hormone anerkannt sind und in der Erforschungvon Osteoporose an Bedeutung gewinnen. Der Extrakt von Semen cuscutaeallein enthält ebenfallspflanzliche Hormone wie Cumarine und Flavonoide.
    [0025] Diepharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kanndie Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und den Calcium-und Phosphorgehalt in der Knochenasche wesentlich erhöhen. Außerdem weistdie pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung imGegensatz zur getrennten Verabreichung von Fructus cnidii nur geringeorale Toxizitätauf.
    [0026] Einweiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in dem überraschendenBefund, dass der Extrakt aus Semen cuscutae selbst auch in der Behandlungvon Osteoporose Wirkung zeigt und eine geringe orale Toxizität aufweist.In der vorliegenden Erfindung kann der Extrakt aus Semen cuscutaeund Fructus cnidii oder der Extrakt aus Semen cuscutae allein außerdem mitcalciumhaltigen Stoffen und/oder Vitamin D3 kombiniertwerden, um die BMD und den Calcium- und Phosphorgehalt in der Knochenascheweiter zu verbessern.
    [0027] Dieseund andere Gegenstände,Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden anhand derfolgenden detaillierten Beschreibung veranschaulichender Ausführungsformendeutlicher, die im Zusammenhang mit den beigefügten Tabellen zu lesen ist.
    [0028] Gemäß einerAusführungsformder vorliegenden Erfindung enthältdie pharmazeutische Zusammensetzung zwei traditionelle chinesischeHeilkräuter,Semen cuscutae und Fructus cnidii. Semen cuscutae- und Fructus cnidii-Pflanzensind in der Natur weit verbreitet und relativ preisgünstig. Beieiner höherenKonzentration der Wirkstoffe ist die Qualität der pharmazeutischen Zusammensetzungleicht zu überwachen.
    [0029] DieHeilpflanze Semen cuscutae ist der getrocknete, reife Samen vonCuscuta chinensis Lam. von Convolvulaceae, welches eine Heilpflanzedes Fruchttyps ist. Den Forschungen der Erfinder zufolge sind die inder Heilpflanze enthaltenen Wirkstoffe Quercetin und Kämpferolin der Gruppe der Flavonoide. Semen cuscutae ist pharmazeutischgeeignet in Bezug auf „Leber" und „Niere", behandelt Funktionsstörungen desCorpus luteum und stellt das Gleichgewicht im endokrinen Fortpflanzungssystemder Frau wieder her. Daher basiert die Verwendung von Semen cuscutaezur Steigerung der Wirksamkeit von Fructus cnidii für die vorliegendeErfindung auf der traditionellen chinesischen Heilkundetheorie,dass Osteoporose im Zusammenhang mit einer „Nierenfehlfunktion" steht. Die in Semencuscutae enthaltenen Flavonoide können wie Östrogen wirken, indem sie „die Niere" abstrakt stärken. Zusätzlich zurVerbesserung der Wirkung von Fructus cnidii zeigt Semen cuscutaeselbst Wirkung in der Behandlung von Osteoporose.
    [0030] Diefolgenden nicht beschränkendenBeispiele veranschaulichen verschiedene Zusammensetzungen und Verfahrengemäß der vorliegendenErfindung. Die Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichungund die Erfindung soll nicht auf diese veranschaulichenden Beispielebeschränktwerden.
    [0031] Ein5 l-Behälterenthälteine Mischung von 250 g Fructus cnidii, vorzugsweise in Pulverform,und 150 g Semen cuscutae, vorzugsweise in Pulverform. Später wirdEthanol (oder ein anderes polares/andere polare Lösungsmittelin etwa 4- bis 10-fachemVolumen der Mischung mit einer Konzentration von etwa 20 bis 80%, vorzugsweise etwa 50 %, Ethanol von 2800 ml als Extraktionslösungsmittelhinzugegeben. Die flüssigeMischung wird 3–10Stunden lang auf etwa 50–70 °C erhitzt.Diese wird dann abgekühltund nach dem Abkühlen filtriert.Anschließendwird das Filtrat zu einer Paste reduziert und etwa 5–80 % Hilfsstoff(e)(wie calciumhaltige/r Stoff/e und/oder Vitamin D3)der gesamten Zusammensetzung werden zu der Paste gegeben. Die Paste wirddaraufhin getrocknet und durch Verfahren wie Sprühtrocknung oder Lyophilisierungpulverisiert, um einen Pulverextrakt zu erhalten.
    [0032] Beieiner weiteren Ausführungsformder vorliegenden Erfindung wird der aus dem vorangehenden Verfahrenerhaltene Pulverextrakt in einem ausreichend Ethanol enthaltendenLösungsmittelgelöstund in eine D101-Säulemit porösemHarz (nicht-polare Säuledes Polystyrol-Typs) gefüllt.Anschließendwird der Extrakt eluiert durch Zugabe von jeweils Wasser (10 l),etwa 10 % Ethanol (10 l), 50 % Ethanol (10 l) und 80 % Ethanol (10l) in dieser Reihenfolge. Das erhalte ne Wasser-Eluat wird verworfenund das Ethanol-enthaltende Eluat wird gesammelt, konzentriert undreduziert, um 24 g des Produktes zu erhalten.
    [0033] DasProdukt wird unter HPLC und dem UV-Spektrometer analysiert. DasErgebnis zeigt, dass der Gehalt der gesamten Cumarine und Flavonoidebei über50 % liegt.
    [0034] Ein5 l-Behälterenthält400 g Semen cuscutae, vorzugsweise in Pulverform. Später wirdEthanol (oder ein anderes/andere polare/s Lösungsmittel) in etwa 4–10-fachemVolumen mit einer Konzentration von etwa 20 bis 80 %, vorzugsweiseetwa 50 %, Ethanol von 2800 ml als Extraktionslösungsmittel zugegeben. DieflüssigeMischung wird etwa 3–10Stunden lang auf etwa 50–70 °C erhitztund nach dem Abkühlenfiltriert. Anschließendwird das Filtrat zu einer Paste konzentriert und etwa 5–80 % Hilfsstoff(e)(wie calciumhaltige/r Stoff/e und/oder Vitamin D3)der gesamten Zusammensetzung werden zu der Paste gegeben. Die Pastewird daraufhin durch Verfahren wie Sprühtrocknung oder Lyophilisierunggetrocknet, um einen Pulverextrakt zu erhalten.
    [0035] DerSemen cuscutae-Extrakt aus Beispiel 2 kann weiter verarbeitet werden.Der aus dem vorangehenden Verfahren erhaltene Pulverextrakt wirdin einem ausreichend Ethanol enthaltenden Lösungsmittel gelöst und ineine D101-Säulemit porösemHarz (nicht-polare Säuledes Polystyrol-Typs) gefüllt.Daraufhin wird der Extrakt eluiert, indem jeweils Wasser (10 l),etwa 10 % Ethanol (10 l), 50 % Ethanol (10 l) und 80 % Ethanol (10l) in dieser Reihenfolge zugegeben werden. Das erhaltene Wasser-Eluatwird verworfen und das Ethanol enthaltende Eluat wird gesammelt,konzentriert und reduziert, um 20 g des Produkts zu erhalten.
    [0036] Beider Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegendenErfindung kann das verwendete Lösungsmitteloder polare Lösungsmittelein einziges Lösungsmittelsein oder eine Kombination von zwei oder mehr Lösungsmitteln. Geeignete Lösungsmitteloder polare Lösungsmittelsind beispielsweise, jedoch nicht ausschließlich, Wasser, Alkohole und/oderKetone. Das Lösungsmittelvolumenliegt im Ermessen des Fachmannes bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung.Das poröseHarz wird im Reinigungs- und Raffinationsverfahren verwendet, beidem Verunreinigungen entfernt und Wirkstoffe konzentriert werden.Dieses Verfahren ist dem Fachmann wohlbekannt. Ohne dass dies durcheine beliebige Theorie beschränktwerden soll, werden bei der Durchführung des Eluierungsverfahrensdie Wirkstoffe zunächstabsorbiert und später beimWechsel der Polaritätder mobilen Phase freigesetzt. Die Wirkstoffe werden entsprechendgereinigt und getrennt.
    [0037] DieTierversuche zeigen außerdem,dass die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung,ob diese nur Extrakt von Semen cuscutae oder Extrakt von Semen cuscutaeund Fructus cnidii enthält,mit oder ohne calciumhaltige/n Stoff/e und/oder Vitamin D3, den BMD-Wert in den Lendenwirbeln undden Calcium- und Phosphorgehalt in Femurknochenasche wesentlicherhöhenkönnen.
    [0038] Inder pharmazeutischen Zusammensetzung, die Semen cuscutae und Fructuscnidii enthält,liegt der Gewichtsanteil von Fructus cnidii vorzugsweise zwischenetwa 20–80Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen etwa 30–70 Gew.-%, und der von Semencuscutae vorzugsweise zwischen etwa 20–80 Gew.-%, weiter bevorzugtzwischen etwa 30–70Gew.-%. Der Extrakt von Semen cuscutae allein ist ebenfalls im Wesentlichenwirksam. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung,die Extrakt von Semen cuscutae oder von Semen cuscutae und Fructuscnidii enthält,kann außerdemZu satzstoffe enthalten wie Hilfsstoffe und/oder Trägerstoffeund/oder Arzneiträger,welche alle dem Fachmann bekannt sind. Einige geeignete Hilfsstoffeumfassen Stärke,Dextrin, Glucose und/oder Magnesiumcarbonat.
    [0039] Diepharmazeutische Zusammensetzung, die aus dem Extrakt der einen oderbeider Pflanzen hergestellt wird, mit oder ohne calciumhaltige/nStoff/e und/oder Vitamin D3, kann zu jederbeliebigen herkömmlichen Anwendungsformverarbeitet werden von herkömmlichenVerabreichungsformulierungen zur medizinischen Verwendung und zurVerwendung mit der Nahrung wie Extrakt, Pillen, Pulver, Tabletten,Kapseln, transdermale Pflaster, Mittel mit verzögerter Freisetzung, Naseninhalatoren,Sprays, Flüssigkeiten,injizierbare Pulverzubereitungsformen, injizierbare Zubereitungsformen,Instant-Formulierungen,Pulverzubereitungen, Getränke.
    [0040] Durchdie Zugabe eines oder mehrerer calcivmhaltiger Stoffe zu der pharmazeutischenZusammensetzung, wie zum Beispiel Calciumphosphate wie Monocalciumphosphat,Dicalciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphatund Calciumlactat, Calciumgluconlactat, Calciumascorbat, Calciumoxid,Calciumcarbonat und Calciumpantothenat und/oder Vitamin D3, kann die beanspruchte Wirksamkeit der vorliegendenErfindung verbessert werden. Die calciumhaltigen Stoffe und/oderVitamin D3 können in einer Menge von etwa5 bis etwa 80 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung zugegeben werden.Die oben genannten calciumhaltigen Stoffe können ebenfalls als Zusätze wieHilfsstoffe und/oder Trägerund/oder Arzneiträgereingesetzt werden.
    [0041] Wichtigerist jedoch, dass Tierversuche mit der pharmazeutischen Zusammensetzungder vorliegenden Erfindung, einschließlich In vivo-Tests, keinennachweisbaren LD50-Wert zeigten. Es wurdekeine Maximaldosis bestimmt. Keines der Tiere starb bei einer oralenVerabreichungsdosis von 20.000 mg/kg. Nachdem die Tiere getötet wurden,ergab die Untersuchung mit dem unbewaffneten Auge der wichtigeninneren Organe wie Herz, Leber, Milz, Lungen, Nieren und gastrointestinaleOrgane keine wesentlichen Anormalien. Dies deutet darauf hin, dassbei der pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindungim Gegensatz zur separaten Verabreichung des Wirkstoffes Fructuscnidii wenig Anlass zu Bedenken der Toxizität der oralen Verabreichungbesteht.
    [0042] Für die Bestimmungder Wirksamkeit gegen Osteoporose bei Ratten (Sprague-Dawley-Stamm)wurden zwei Tierversuchsmodelle konstruiert, um die Ergebnisse beinormaler Osteoporose bzw. durch ÖstrogenmangelausgelösterOsteoporose zu veranschaulichen.
    [0043] Beiden Tierversuchsmodellen wurde das Modell der durch Retinolsäure induziertenOsteoporose als Modell der normalen Osteoporose verwendet und dasdurch Ovariektomie induzierte Modell als Modell der durch ÖstrogenmangelausgelöstenOsteoporose.
    [0044] Dasfolgende Experiment wurde durchgeführt, um die Wirkung der pharmazeutischenZusammensetzung der vorliegenden Erfindung an Ratten mit durch Retinolsäure induzierterOsteoporose anhand von Knochenhistomorphometrie zu testen und diebeanspruchte Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung zuveranschaulichen.
    [0045] Diepharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung: BatchNr. 20020934, bereitgestellt von Nuliv Biomedicine Inc. Retinolsäure (RA):Batch No. 01006, bereitgestellt von Shanghai Sixth Pharmaceuticals. Gushukang:Kan-Chen Pharmaceuticals (enthältHerba Epimedii, Radix Rehmanniae Praeparata, Radix Astragali seuHedysari, Radix Salviae Miltiorrhizae, usw.) Batch Nr. 000402. CalciumhaltigerStoff: Calciumcarbonat sowie entsprechendes Vitamin D3. Lösungsmittel:0,5 % Carboxymethylcellulose-Natrium-Lösung (CMC-Na, Grundlösungsmittel) Zubereitungsverfahren:Jede Dosis wird präzisegewogen und im Grundlösungsmittelgelöst,um die benötigte Konzentrationzu erhalten. Jedem Tier wird je nach Körpergewicht eine Dosis von1 ml/100 g verabreicht.
    [0046] SX-40A Röntgen-Knochendichtemesser,H66005, Ion COATER, IB 3, EikoCMIAS-98A Microscope Analysis MeasuringSystem, Beihang Universität;elektronische Waage, BS1105, Sartorius, Deutschland.
    [0047] Herkunft,Spezies, Stamm und Lizenz: Sprague-Dawley, SPF-Ratten, bereitgestellt von SIPPR/BK LTD. Alter:3 Monate Geschlecht: männlich Anzahlpro Gruppe: 8
    [0048] 72gesunde männlicheRatten wurden in 9 Gruppen zu je 8 Ratten aufgeteilt. 15 Tage nachBeginn des Experiments wurde den Ratten in der normalen Gruppe jedenMorgen das Grundlösungsmittelverabreicht und den Ratten in den anderen Gruppen wurde Retinolsäure in einerDosis von 70 mg/kg verabreicht. In den fünf ersten aufeinander folgendenWochen des Experiments wurden den Ratten in jeder Gruppe am Nachmittag diefolgenden Stoffe oral verabreicht: Normale Gruppe: CMC-Na-Lösung 10ml/kg Erkrankte Gruppe: CMC-Na-Lösung 10 ml/kg PositiveGruppe: Gushukang 3 g/kg
    [0049] AmEnde der fünftenWoche wurden bei jedem Versuchstier der BMD-Wert, der Calcium- undPhosphorgehalt in den Lendenwirbeln und im Femur gemessen.
    [0050] DieErgebnisse der BMD-Analyse sind in Tabelle 1 dargestellt. Nach fünfwöchiger konsekutiverVerabreichung ist der BMD-Wert in den Lendenwirbeln und Femura dererkrankten Gruppe auffallend niedriger als der der normalen Gruppe.Es wurde demnach ein erfolgreiches Modell erhalten. Nachdem diebehandelten Gruppen fünfWochen hintereinander Dosen verabreicht bekommen hatten, zeigtendie gemischten Gruppen mit geringer Dosis 100 mg/kg, mittlerer Dosis200 mg/kg und hoher Dosis 400 mg/kg sowie die einheitliche Gruppe,Unter gruppe III und Untergruppe IV im Vergleich zu dem der erkranktenGruppe alle einen deutlich erhöhtenBMD-Wert in den Lendenwirbeln. In Bezug auf die Veränderungdes BMD-Werts inden Femura zeigten die beiden Untergruppen III und IV im Wesentlichenpositive Ergebnisse.
    [0051] DieErgebnisse der Analyse des Knochenmineralgehalts sind in Tabelle2 dargestellt. Nach fünfwöchiger konsekutiverVerabreichung ist eine Abnahme des Massenindex der (Knochen-)Asche(Gewicht der Asche/getrocknetes Gewicht) festzustellen, wenn dieerkrankte Gruppe mit der normalen Gruppe (normale Gruppe) verglichenwird. Sowohl der Calcium- alsauch der Phosphorgehalt in der Knochenasche sind jedoch deutlichniedriger. Fürdie behandelten Gruppen, d.h. die gemischten Gruppen mit geringerDosis 100 mg/kg, mittlerer Dosis 200 mg/kg und hoher Dosis 400 mg/kgsowie fürdie einheitliche Gruppe, Untergruppe III und Untergruppe IV, istnach fünfwöchiger konsekutiverVerabreichung bei mitt lerer Dosis (200 mg/kg), hoher Dosis (400mg/kg) und Untergruppe III ein deutlicher Anstieg des Calcium- undPhosphorgehalts in den Femura zu beobachten.
    [0052] Somitwurden im Modell fürdurch Retinolsäureinduzierte Osteoporose fürdie gemischte pharmazeutische Zusammensetzung und Untergruppe IIIder vorliegenden Erfindung im Wesentlichen positive Ergebnisse inBezug auf die Veränderungdes Calcium- und Phosphorgehalts in der Knochenasche erzielt. DieErgebnisse deuten außerdemauf einen Vorteil der vorliegenden Erfindung, nämlich die geringe Toxizität, hin.Die Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzungder vorliegenden Erfindung in der Prophylaxe und Behandlung vonOsteoporose.
    [0053] DerKnochenhistomorphometrie-Index wies darauf hin, dass die erkrankteGruppe im Vergleich zur normalen Gruppe einen geringeren Anteilan trabekulärerFlächeund geringere durchschnittliche Weite der Knochenbälkchen (Trabekel)(μm) inden Femura aufwies, was auf ein erfolgreiches Modell schließen lässt. In derGruppe mit hoher Dosis, mittlerer Dosis, Untergruppe III sowie dereinheitlichen Gruppe und Untergruppe IV ist der Anteil der trabekulären Fläche unddie durchschnittliche Weite der Trabekel wesentlich größer alsdie der erkrankten Gruppe. Der Anteil an trabekulärer Fläche in derGruppe mit geringer Dosis ist ebenfalls wesentlich erhöht. SieheTabelle 3.
    [0054] Inder Gruppe mit hoher Dosis und Untergruppe III trägt die gemischtepharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung dazubei, die Knochenmineraldichte zu erhöhen und die trabekuläre Strukturin Bezug auf die durch Retinolsäureinduzierte Osteoporose zu verbessern. Die Gruppe mit geringer Dosis, dieeinheitliche Gruppe und Untergruppe IV zeigen ebenfalls eine gewisseVerbesserung in Bezug auf die durch Retinolsäure induzierte Osteoporose.
    [0055] Dasfolgende Experiment wurde durchgeführt, um die Wirkung der pharmazeutischenZusammensetzung der vorliegenden Erfindung an Ratten mit durch Ovariektomieinduzierter Osteoporose in Bezug auf den Knochenmineralgehalt, dieKnochenmineraldichte, den biomechanischen Index und die Knochenhistomorphometriezu testen, sowie die beanspruchte Wirksamkeit der pharmazeutischenZusammensetzung zu veranschaulichen.
    [0056] DasModell mit ovariektomierten Tieren wurde wie folgt konstruiert.Die Ratten wurden durch intraabdominale Injektion von 20 % Urethanentsprechend einer Dosis von 1 g/kg anästhesiert. Die Ratten wurde dannmit dem Gesicht nach unten plaziert, ein Schnitt auf beiden Seitender Wirbelsäuledurchgeführtund die Eierstöckeentfernt, um ein Modell fürOsteoporose bei Tieren zu erhalten. Bei der normalen Gruppe wurdeein StückFettgewebe auf beiden Seiten der Wirbelsäule entfernt. Nach fünf Tagenwurden von den lebenden Ratten 72 Tiere ausgewählt und nach dem Zufallsprinzipin 9 Gruppen mit je 8 Tieren unterteilt. Verabreichungen wurdengemäß den folgendenBedingungen durchgeführt: NormaleGruppe (Pseudooperation): CMC-Na-Lösung 10 ml/kg/Tag ErkrankteGruppe: CMC-Na-Lösung10 ml/kg/Tag Positive Gruppe (Nylestriol): Batch Nr. 020701,bereitgestellt von Shianghai Hualian Pharmaceuticals, 1 mg/kg, einmalwöchentlich
    [0057] DieTiere wurden 3 Monate kontinuierlich behandelt. Die Wirkung derpharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufdie morphologische Veränderungdes Femurs von Ratten wurde zwei Tage vor Ende des Experiments unter Ätheranästhesiemittels einer Dual Energy X-Ray Absorptiometrie (DEXA) analysiert.Der Femurkopf und die Tibia wurden geschält und gemessen. Die Teilewurden über24 Stunden in 4 % Glutaraldehyd (0,1 M, pH 7,3) eingelegt. Später wurdedie Vektorseite des Femurs mit einer Bügelsäge mit gezahnten Diamantsägeblättern (Schleifstein)zersägt.Von jedem Tier wurde ein Teil entfernt und in 10 % Natriumhypochlorit-Lösungsmittel6 Stunden lang gereinigt und anschließend 15 Minuten im Ultraschall-Badgewaschen. Diese wurden dann mittels eines Ethanol-Gradienten dehydratisiert,in Ethylether getränkt,luftgetrocknet und anschlie ßendmit Ionenzerstäubungsbeschichtung(IB-3) behandelt. Die BMD wurde durch Dual-Energy X-ray Absorptometrie(DEXA) und den SX-40 Röntgen-Knochendichtemesserbei 20.000 Volt bestimmt. Die Graphen wurden mit einem CMIAS-98ABildanalysator aufgenommen.
    [0058] DieKnochen wurden bei 110 °Cim Ofen getrocknet und anschließendgewogen, um das Trockengewicht zu bestimmen. Die trockenen Knochenwurden carbonisiert und anschließend während 6 Stunden bei 800 °C in einemMuffelofen verbrannt. Die Asche wurde gewogen und anschließend in6N HCl gelöst,um den Ca- und P-Gehalt zu messen.
    [0059] Inder erkrankten Gruppe war der Massenindex der (Knochen-) Asche (Gewichtder Asche/Trockengewicht) wesentlich niedriger. Der Calcium- undPhosphorgehalt war geringer, die Verminderung war jedoch nicht statistischsignifikant. In der gemischten Gruppe mit hoher Dosis, mittlererDosis und Untergruppe III waren die Werte des Massenindex der Aschewesentlich höher.Siehe Tabelle 4.
    [0060] DieErgebnisse der DEXA-Analyse zeigten, dass bei der erkrankten Gruppeder BMD-Wert in der Lendenwirbelsäule und im Femurkopf wesentlichgeringer war. In Untergruppe 2, Untergruppe III sowie der einheitlichenGruppe und Untergruppe IV war der BMD-Wert im Femurkopf wesentlichhöher.Die Gruppe mit mittlerer Dosis zeigte eine wesentlich höhere Knochenmineraldichtein den Lendenwirbeln. Siehe Tabelle 5.
    [0061] SieheTabelle 6. Die Ergebnisse zeigten, dass in der erkrankten Gruppeder Maximaltorsionsindex δb (mm),die Maximalfestigkeit Pb(N) und die Dehnfestigkeit σb (MPa) deutlichgeringer waren. Die Federkraft K (N/mm) und der Elastizitätskoeffizientder QuerschnittsflächeWx (mm3) waren wesentlich größer. Der δb (MPa)-Wertwar in der Gruppe mit hoher Dosis, mittlerer Dosis, UntergruppeIII sowie der einheitlichen Gruppe und Untergruppe IV deutlich höher alsin der erkrankten Gruppe. Der Wx (mm3)-Wert war in der Gruppe mit hoherDosis deutlich geringer. Bei EI (KN·mm2) bestandenkeine wesentlichen Unterschiede zwischen den Gruppen.
    [0062] DerKnochenhistomorphometrie-Index deutete darauf hin, dass bei dererkrankten Gruppe im Vergleich zur normalen Gruppe der Anteil antrabekulärerFlächeund die Weite der Trabekel (μm)in den Femura geringer war. Sowohl in Untergruppe I als auch inUntergruppe III waren der Anteil an trabekulärer Fläche und die durchschnittlicheWeite der Trabekel wesentlich höher.Auch in der einheitlichen Gruppe sowie in Untergruppe IV war diedurchschnittliche Weite der Trabekel höher als in der erkrankten Gruppe.Siehe Tabelle 7.
    [0063] Dieexperimentellen Ergebnisse ließendarauf schließen,dass die gemischten und die einheitlichen pharmazeutischen Zusammensetzungensowie Untergruppe III und IV der vorliegenden Erfindung eine Knochenveränderungvermindern, die Knochenmineraldichte erhöhen und die trabekuläre Strukturverbessern. In diesen Gruppen war ebenfalls der Massenindex derAsche wesentlich geringer und der Ca- und P-Gehalt höher. DerMassenindex der Asche war bei allen Gruppen mit hoher Dosis, mittlererDosis und Untergruppe III wesentlich erhöht und der Ca- und P-Gehaltwar ebenfalls in gewissem Maßeerhöht.Dies ließ denSchluss zu, dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungensowie diejenigen Zusammensetzungen mit calciumhaltigen Stoffen inder Lage sind, den Knochenmineralgehalt in den Femura zu erhöhen, dieHärte derKnochen zu verbessern, das Frakturrisiko zu verringern und die Gesundheitdes Knochens zu fördern.Das Experiment wies zudem darauf hin, dass Indizes wie Dehnfestigkeit σb in dererkrankten Gruppe schwächereWerte zeigten, in allen Untergruppen I, II, III und IV jedoch stärker waren,wodurch deutlich wird, dass viele Gesichtspunkte im Vergleich zurerkrankten Gruppe verbessert wurden. Nach dreimonatiger Verabreichungzeigten alle Untergruppen I, II, III und IV verbesserte Ergebnissebei der trabekulärenStruktur, der Knochenoberfläche,dem Anteil an trabekulärerFlächeund der durchschnittlichen Weite der Trabekel, wodurch veranschaulichtwird, dass die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegendenErfindung die Knochenstruktur in vielerlei Hinsicht verbessern konnte.
    [0064] 20Kuanmin-Hausmäusen,10 männlichund 10 weiblich, wurde 12 Stunden lang jegliche Nahrung entzogen,woraufhin ihnen die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegendenErfindung in einer Dosis von 0,8 ml/20 g (maximale Verabreichungsdosis)verabreicht wurde. Daraufhin wurden die Mäuse 14 Tage lang beobachtet.Anschließendwurden die inneren Organe zum Zweck der Untersuchung entnommen.Die Ergebnisse zeigten, dass sich das Verhalten der Mäuse innerhalbvon 2 Stunden nach der oralen Verabreichung normalisiert hatte.Außerdemergab die Autopsie, dass die wichtigen inneren Organe wie Herz,Leber, Milz, Lungen, Nieren und gastrointestinale Organe keine wesentlichenmit bloßemAuge erkennbaren Anormalitäten aufwiesen.Da die orale Höchstdosisnicht bei einer Dosis von 20.000 mg/kg festgestellt werden konnte,kam man zu dem Schluss, dass die obere Toleranzgrenze über 20.000mg/kg liegen muss.
    [0065] 20Kuanmin-Hausmäusen,10 männlichund 10 weiblich, wurde 12 Stunden lang jegliche Nahrung entzogen,woraufhin ihnen die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegendenErfindung in einer Dosis von 0,8 ml/20 g (50 mg/ml als maximaleVerabreichungsdosis) abdominal injiziert wurde. Die Mäuse wurden 14Tage lang beobachtet. Anschließendwurden wiederum die inneren Organe zur Untersuchung entnommen. DieErgebnisse zeigten, dass sich im Verhalten der Mäuse nach der Injektion keineAnormalitätenfeststellen ließen.Außerdemdeuteten die Autopsieergebnisse darauf hin, dass die wichtigen innerenOrgane wie Herz, Leber, Milz, Lungen, Nieren und gastrointestinaleOrgane keine wesentlichen mit bloßem Auge erkennbaren Anormalitäten aufwiesen.Da die abdominale Höchstinjektionsdosisnicht bei einer Dosis von 2.000 mg/kg festgestellt werden konnte,kam man zu dem Schluss, dass die maximale Toleranzgrenze über 2.000mg/kg liegen muss.
    [0066] Durchdie detaillierte Beschreibung dessen, was hierbei als praktischsteund bevorzugte Ausführungsformdieser Erfindung erachtet wird, sind deren Merkmale und wesentlichenPunkte erwartungsgemäß deutlich offenbartworden. Die oben genannten Veranschaulichungen sollen jedoch nichtin einem beschränkenden Sinnaufgefasst werden. Es sollte vielmehr verstanden werden, dass jedeanaloge Variante und jeder entsprechende Ansatz durch den zu schützendenGedanken und Umfang abgedeckt und der Umfang der vorliegenden Erfindungdaher im weiten Sinne ausgelegt werden soll.
    权利要求:
    Claims (26)
    [1] Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxeund Behandlung von Osteoporose, welche einen Extrakt einer Mischungaus Fructus cnidii und Semen cuscutae und einen oder mehrere pharmakologischakzeptable Hilfsstoffe und/oder Träger und/oder Arzneiträger umfasst.
    [2] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1,bei der der Extrakt durch (1) Extraktion der Mischung durch Ethanoloder (einem) anderen polaren Lösungsmittel(n),(2) Filtrierung und (3) Konzentration erhalten wird.
    [3] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1,bei der Fructus cnidii in einer Menge von etwa 20–80 Gew.-%vorliegt.
    [4] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3,bei der Fructus cnidii in einer Menge von etwa 30–70 Gew.-%vorliegt.
    [5] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1,bei der Semen cuscutae in einer Menge von etwa 20–80 Gew.-%vorliegt.
    [6] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5,bei der Semen cuscutae in einer Menge von etwa 30–70 Gew.-%vorliegt.
    [7] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 inForm von Extrakten, Pillen, Pulvern, Tabletten, Kapseln, transdermalenPflastern, Mitteln mit verzögerterFreisetzung, Naseninhalatoren, Sprays, Flüssigkeiten, injizierbaren Zubereitungsformen,Instant-Formulierungen, Pulverzubereitungen oder Getränken.
    [8] Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oderBehandlung von Osteoporose, welche einen gemischten Extrakt ausFructus cnidii und Semen cuscutae und einen oder mehrere pharmakologischakzeptable(n) Zusatzstoff (e) umfasst.
    [9] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8,bei der der gemischte Extrakt erhalten wird durch (1) Extraktioneiner Mischung von Fructus cnidii und Semen cuscutae durch ein Extraktionslösungsmittel,(2) Filtrierung und (3) Konzentration.
    [10] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8,bei der Fructus cnidii in einer Menge von etwa 20–80 Gew.-%vorliegt.
    [11] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10,bei der Fructus cnidii in einer Menge von etwa 30–70 Gew.-%vorliegt.
    [12] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8,bei der Semen cuscutae in einer Menge von etwa 20–80 Gew.-%vorliegt.
    [13] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12,bei der Semen cuscutae in einer Menge von etwa 30–70 Gew.-%vorliegt.
    [14] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8,welche außerdemeinen oder mehrere calciumhaltige Stoffe und/oder Vitamin D3 umfasst.
    [15] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14,bei der der calciumhaltige Stoff aus der Gruppe gewählt ist,welche aus Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat, wasserfreiemDicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumlac tat, Calciumgluconlactat,Calciumascorbat, Calciumoxid, Calciumcarbonat und Calciumpantothenatbesteht.
    [16] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8in Form von Extrakten, Pillen, Pulvern, Tabletten, Kapseln, transdermalenPflastern, Mitteln mit verzögerterFreisetzung, Naseninhalatoren, Sprays, Flüssigkeiten, injizierbaren Zubereitungsformen,Instant-Formulierungen, Pulverzubereitungen oder Getränken.
    [17] Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oderBehandlung von Osteoporose, welche einen Extrakt aus Semen cuscutaeund einen oder mehrere pharmakologisch akzeptable(n) Zusatzstoff(e) umfasst.
    [18] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17,bei der der Extrakt erhalten wird durch (1) Extraktion von Semencuscutae durch ein Extraktionslösungsmittel,(2) Filtrierung und (3) Konzentration.
    [19] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17,welche außerdemeinen oder mehrere calciumhaltige(n) Stoff (e) und/oder VitaminD3 umfasst.
    [20] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19,bei der der calciumhaltige Stoff aus der Gruppe gewählt ist,welche aus Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat, wasserfreiemDicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumlactat, Calciumgluconlactat,Calciumascorbat, Calciumoxid, Calciumcarbonat und Calciumpantothenatbesteht.
    [21] Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17in Form von Extrakten, Pillen, Pulvern, Tabletten, Kapseln, transdermalenPflastern, Mitteln mit verzögerterFreisetzung, Naseninhalatoren, Sprays, Flüssigkeiten, injizierba ren Zubereitungsformen,Instant-Formulierungen, Pulverzubereitungen oder Getränken.
    [22] Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischenZusammensetzung gegen Osteoporose, welches die folgenden Schritteumfasst: (a) Mischen einer ersten Menge Fructus cnidii miteiner zweiten Menge Semen cuscutae, um eine Mischung herzustellen; (b)Zugeben von ausreichend Ethanol einer Konzentration von etwa 20bis 80 % zu der Mischung und anschließendes Erhitzen derselben; (c)Filtrieren der Mischung nach Abkühlender Mischung; (d) Trocknen und Pulverisieren der Mischung,um einen Extrakt zu erhalten; (e) Auflösen des Extraktes in einemausreichenden Lösungsmittelund Gießendes Extraktes in eine vorbereitete Säule mit porösem Harz; und (f) Eluieren,indem nacheinander Lösungenunterschiedlicher Ethanol- und Wasserkonzentrationen als Eluierungsmittelin die vorbereitete Säulemit porösemHarz gegeben werden, um die pharmazeutische Zusammensetzung zu erhalten.
    [23] Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischenZusammensetzung gegen Osteoporose, welches die folgenden Schritteumfasst: (a) Bereitstellen eines Materials, welches Semen cuscutaeumfasst; (b) Zugeben eines ausreichenden Extraktionslösungsmittelszum Material, um eine Extraktionsmischung zu erhalten, welche anschließend erhitztwird; (c) Filtrieren der Extraktionsmischung nach Abkühlen derselben; (d)Trocknen und Pulverisieren der Extraktionsmischung, um einen Extraktzur erhalten; (e) Auflösendes Extraktes in einem ausreichenden Lösungsmittel und Gießen desExtraktes in eine vorbereitete Säulemit porösemHarz; und (f) Eluieren durch Zugabe von Lösungen unterschiedlicher Ethanol-und Wasserkonzentrationen als Eluierungsmittel in die vorbereiteteSäule mitporösemHarz, um die pharmazeutische Zusammensetzung zu erhalten.
    [24] Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das MaterialaußerdemFructus cnidii umfasst.
    [25] Verfahren nach Anspruch 23, bei dem die Säule mitporösemHarz eine nicht-polare Säuleist.
    [26] Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das ExtraktionslösungsmittelEthanol umfasst.
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
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    2004-11-18| OP8| Request for examination as to paragraph 44 patent law|
    2005-11-17| 8131| Rejection|
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
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